微生物天然产物是药物先导分子的三大来源之一，植物内生菌因为其独特的生境与进化优势，成为药用先导化合物的研究热点。特别是药用植物来源的内生菌，在长期的进化过程中它们与植物宿主逐渐形成了复杂的共生关系，影响植物生长发育、参与生理代谢与免疫防御反应等，特别是一些内生真菌会分泌与药用植物宿主相同或相似的生理活性成分，使其成为活性天然产物发现的巨大宝库。我所农业微生物技术团队长期致力于特境微生物资源（含植物内生菌）挖掘及其新颖药用先导化合物的发现与成药性研究，近期在抗肿瘤、抗氧化和降血糖等活性天然产物方面取得新发现。  

       研究人员筛选发现，中草药来源的植物内生真菌Penicillium brefeldianum F4a能产生抗肿瘤、抗氧化和降血糖活性的代谢产物。以抗肿瘤活性与化学结构导向的分离方法从该菌的发酵提取物中成功分离鉴定了1个独特的不对称环戊酮二聚化物，命名为penipentenone A、3个新的布雷非德菌素A（BFA）衍生物和5个已知的BFA衍生物。经活性评价发现，化合物penipentenone A能选择性抑制KRAS突变肿瘤细胞SW620（KRASG12V）和ASPC-1（KRASG12D）的增值；绝大部分BFA衍生物均能显著抑制多种肿瘤细胞的增值（图1）。特别是新化合物4-epi-6-epi-hydroxy-brefeldin C等对KRAS突变的非小细胞肺癌细胞H358和结肠癌细胞SW620抑制活性优于临床抗癌药物吉非替尼和达沙替尼。目前，KRAS突变常导致癌细胞对抗癌药物的耐药性，引起癌症持续恶化，市场亟需靶向KRAS的抗癌药物。该研究将为间接靶向KRAS突变的小分子抑制剂研发提供新的启发与先导化合物。  

       此外，研究人员还以抗氧化和降血糖活性为导向，成功分离鉴定了3个新化合物，命名为peniorcinols A-C（1-3），以及6个已知化合物penialidins A（4）、penialidin F（5）、myxotrichin C（6）、riboflavin（7）、indole-3-acetic acid（8）、2-(4-hydroxy-2-methoxy-6-methylphenyl) acetic acid（9）。化合物1-6和8-9显示出中等到显著的抗氧化自由基活性；化合物3显示出 -葡萄糖苷酶抑制活性，同时化合物7和8显示出蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制活性（图1）。值得注意的是，化合物3和8同时具有抗氧化和降血糖活性，表明它们可为治疗氧化应激相关糖尿病药物的开发提供先导化合物。  

       以上研究成果先后以“Novel antioxidants and  -glycosidase and protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from an endophytic fungus Penicillium brefeldianum F4a”和“Penipentenone A and brefeldin A derivatives potently inhibit KRAS mutant cancer cells from an endophytic fungus Penicillium brefeldianum F4a”为题分别发表在相关领域内新兴知名期刊《Journal of Fungi》和老牌权威期刊《Phytochemistry》上。沈阳生态所为第一作者单位和通讯作者单位，白岩博士为两篇论文的第一作者，潘华奇研究员为通讯作者。研究得到了国家自然科学基金（31872036和41776178），兴辽英才计划（XLYC1807268）和中科院青年创新促进会（2018229）等项目的资助。

图1 植物内生真菌F4a产生的新颖药用活性天然产物